Erkennung prognostischer Faktoren für die Entwicklung von Sialadenitis bei Patienten nach Radiojodtherapie

Einführung. Die Radiojodtherapie ist eine moderne Methode zur Behandlung von Erkrankungen der Schilddrüse. Ihre Anwendung ist sowohl bei bösartigen Tumoren als auch bei Thyreotoxikosen möglich. Diese Methode hat jedoch eine Komplikation in Form von Funktionsstörungen der Speicheldrüsen, die Mundtrockenheit, deren Vergrößerung und Schmerzsyndrome verursacht. Ziel unserer Studie war es, Risikofaktoren für die Entwicklung funktioneller Störungen der Speicheldrüsen bei Patienten zu identifizieren, die eine Radiojodtherapie durchlaufen haben.

Material und Methoden. Es wurde eine retrospektive, offene, multizentrische, nicht-randomisierte Studie durchgeführt, an der 61 Patienten teilnahmen, die eine Radiojodtherapie wegen Erkrankungen der Schilddrüse erhalten hatten. Bei 33/61 Patienten wurden keine Anzeichen für die Entwicklung einer Sialadenitis während und nach der Radiojodtherapie festgestellt. Bei achtundzwanzig Patienten (28/61) wurde eine Schädigung der Speicheldrüsen im Rahmen der durchgeführten Therapie festgestellt. Eine statistische Analyse der Daten zu Geschlecht, Alter, primärer klinischer Diagnose, Stadium der Grunderkrankung, erhaltene Dosis I131, Vorhandensein oder Fehlen von Sialadenitis, Zeitpunkt der Entwicklung von Sialadenitis wurde durchgeführt.

Ergebnisse. Bei der Analyse der erhaltenen Daten wurde festgestellt, dass unabhängige ungünstige Faktoren, die das Risiko einer Schädigung der Speicheldrüsen bei Patienten, die mindestens eine Sitzung mit Radiojodtherapie erhalten haben, erhöhen, folgendes sind: weibliches Geschlecht (p=0,0219; OR 10,38: 95% CI 1,40–76,84) und Alter 61 Jahre und jünger (p = 0,0004; OR 1,04: 95% CI 1,02–1,06). Die Median der kumulierten Dosis des Radiopharmazeutikums zeigte jedoch in der multivariaten Analyse keine Signifikanz.

Schlussfolgerung. Die Entwicklung einer chronischen Sialadenitis im Zusammenhang mit Radiojodtherapie ist eine multifaktorielle Pathologie. Diese Pathologie erfordert eine dynamische Beobachtung und präventive Maßnahmen, insbesondere für die Risikogruppe (weibliches Geschlecht und Alter 61 Jahre und jünger).

Einführung

Die Radiojodtherapie ist eine der Behandlungsmethoden für Schilddrüsenerkrankungen. Diese Methode basiert auf dem Verständnis der Transportmechanismen von I131 aus dem Blut durch den Na-I-Symporter in das follikuläre Epithel der Schilddrüse. Bei dieser Behandlung kann jedoch die Funktion der Speicheldrüsen beeinträchtigt werden, aufgrund der gleichen Mechanismen und der physiologischen Ansammlung des Radiopharmazeutikums in ihnen. Die Häufigkeit der Entwicklung einer chronischen Sialadenitis nach I131-Therapie erreicht bis zu 67%.

Der Verlust der Funktion der Speicheldrüse und die Bildung eines Schmerzsyndroms beeinflussen die Lebensqualität der Patienten und können zu Störungen ihres sozialen Lebens führen.

Ständige Trockenheit im Mund erschwert die Bildung des Nahrungsbolus und das Sprechen und fördert zudem die Entwicklung pathologischer Veränderungen der Schleimhaut im Mundraum und die Schädigung der harten Zahnhartsubstanzen.

Bis heute gibt es nur vereinzelt Arbeiten zur Analyse der Risikofaktoren für die Entwicklung von Speicheldrüsenpathologien. In den Artikeln werden Indikatoren wie die kumulative Dosis, Geschlecht, Alter und sogar Nationalität betrachtet, einige Studien konzentrieren sich nur auf subjektive Indikatoren des Patienten, wie z.B. Mundtrockenheit. Allerdings wurden bisher keine Methoden zur Prävention dieser Komplikation identifiziert. Es wird empfohlen, Amifostin, Selen, die Vitamine A und E, eine speichelanregende Diät und Massagen der Speicheldrüsen anzuwenden. Die Daten zur Wirksamkeit dieser Methoden, zu den Varianten ihrer Anwendung sowie zur Abhängigkeit der Entwicklung von Dysfunktionen der Speicheldrüsen von der Dosis des erhaltenen Medikaments sind widersprüchlich.

Ziel unserer Studie war es, mögliche prognostische Risikofaktoren für die Entwicklung von Sialadenitis bei Patienten zu identifizieren, die eine Radiojodtherapie wegen Erkrankungen der Schilddrüse erhalten hatten.

Material und Methoden

Es wurde eine retrospektive, offene, multizentrische, nicht-randomisierte Studie durchgeführt, an der insgesamt 61 Patienten teilnahmen. Alle Patienten erhielten eine Radiojodtherapie wegen Erkrankungen der Schilddrüse in der Abteilung für radiochirurgische Behandlung mit offenen Nukliden des Medizinischen Radiologischen Wissenschaftszentrums A.F. Zyba – Zweigstelle des FGBU „NMITZ für Radiologie“ des Gesundheitsministeriums Russlands im Zeitraum von 2000 bis 2022. Bei 33/61 Patienten wurden keine Anzeichen einer Sialadenitis während und nach der Radiojodtherapie registriert. Achtundzwanzig Patienten (28/61), bei denen eine Schädigung der Speicheldrüsen während der durchgeführten Therapie festgestellt wurde, wurden in die Klinik für Kiefer- und Gesichtschirurgie der FGBOU VО PSPbGMU I.P. Pawlow des Gesundheitsministeriums Russlands wegen Schädigung der Speicheldrüsen nach der Durchführung der Radiojodtherapie im Zeitraum von 2017 bis 2022 überwiesen. Zum Zwecke der weiteren Analyse wurden alle Patienten in zwei Gruppen unterteilt, abhängig von der Tatsache, ob klinische Anzeichen einer Schädigung der Speicheldrüsen vorlagen oder nicht. Die Patienten der Gruppe 1 (Hauptgruppe; 28 Patienten) wiesen Anzeichen einer Schädigung der Speicheldrüsen auf, während die Patienten der Gruppe 2 (Kontrollgruppe; 33 Patienten) keine Schädigung der Speicheldrüsen hatten.

Die Patienten unterzogen sich einer Standarduntersuchung (Beschwerden, Anamnese der Erkrankung und Lebensgeschichte, Palpation der Speicheldrüsen, Untersuchung der Mundhöhle), einer Szintigraphie zur Bewertung der Anreicherung des Radiopharmazeutikums in den Speicheldrüsen.

Bei Vorliegen klinischer Anzeichen einer Speicheldrüsenerkrankung wurde zunächst eine Ultraschalluntersuchung der Speicheldrüsen und des lymphatischen Systems von Kopf und Hals sowie eine Sialendoskopie der Gänge des Speicheldrüsensystems durchgeführt, um funktionelle Störungen der Speicheldrüsen zu bestimmen.

Die untersuchten Variablen waren Geschlecht, Alter, Hauptdiagnose, Stadium der Grunderkrankung, erhaltene Dosis I131, Vorhandensein oder Fehlen einer Sialadenitis, Zeitspanne von Beginn der Radiopharmakotherapie bis zur Entwicklung einer Sialadenitis.

Die Hauptkriterien für die Einschluss der Patienten in die Studie waren:

1. Die Möglichkeit und Zustimmung zur Unterzeichnung des Formulars für die freiwillige informierte Einwilligung zur Teilnahme an der Studie.

2. Alter der Patienten – über 18 Jahre.

3. Durchführung einer Radiojodtherapie wegen Erkrankungen der Schilddrüse.

Die Hauptkriterien für den Ausschluss von Patienten aus der Studie waren:

1. Registrierte Vorliegen von Begleiterkrankungen im Stadium der Subkompensation und Dekompensation.

2. Vorliegen von Erkrankungen der Speicheldrüsen vor der Radiojodtherapie.

3. Vorliegen von unerwünschten Ereignissen nach der durchgeführten radionuklidtherapeutischen Behandlung, die bis zur Grad 1 Toxizität, bestimmt nach der CTCAE-Skala ver. 5.0 (außer bei Schädigung der Speicheldrüsen), nicht abgeklungen sind.

In der ersten Phase der statistischen Analyse wurde die Normalverteilung der quantitativen Variablen mit dem Shapiro-Wilk-Test überprüft. Wenn die Daten einer Normalverteilung folgten, wurde die deskriptive Statistik der Variablen mit dem Mittelwert und der Standardabweichung (M±SD) durchgeführt, während bei Daten, die nicht normal verteilt waren, die Median und der Interquartilsbereich (Me [Q25–Q75]) verwendet wurden.

Der Vergleich numerischer Variablen bei normalverteilten Daten wurde unter Verwendung des t-Tests von Student durchgeführt; im Falle einer Abweichung von der Normalverteilung wurde der Vergleich unabhängiger Variablen mit dem Mann-Whitney-Test und der Vergleich abhängiger Variablen mit dem Wilcoxon-Test durchgeführt.

Der Vergleich großer Patientengruppen hinsichtlich der Häufigkeit eines nominalen Merkmals wurde unter Verwendung des z-Tests (mit Yates-Korrektur für Kontinuität) und des χ2-Tests (mit Yates-Korrektur für Kontinuität) durchgeführt; der Vergleich von kleinen Patientengruppen (5 oder weniger) erfolgte unter Verwendung des exakten Fisher-Tests.

Um den prognostischen Wert der betrachteten Faktoren zu ermitteln, wurde eine ROC-Analyse mit der Erstellung von ROC-Kurven, der Berechnung der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Bestimmung des Sensitivitätsniveaus (Anteil der wahr positiv identifizierten Fälle) und der Spezifität (Anteil der wahr negativ identifizierten Fälle) durchgeführt. Mit Hilfe der ROC-Analyse wurde der optimale Schwellenwert für jeden der untersuchten Indikatoren bestimmt („cut-off Punkt“); die Optimalität des gewählten Schwellenwerts wurde mit dem Youden-Index (Youden’s J index) bestimmt.

Die Analyse der Entwicklung von Schädigungen der Speicheldrüsen im Rahmen der RYT wurde unter Verwendung des Kaplan-Meier-Verfahrens durchgeführt. Der Vergleich der Ereigniskurven erfolgte unter Verwendung des Log-Rank-Tests sowie durch den Aufbau eines Cox-Regressionsmodells unter Verwendung der schrittweisen Eliminierungsmethode (Backward) (je nach gewähltem statistischen Modell).

Die statistische Datenverarbeitung wurde mit dem Paket für angewandte Statistiksoftware STATISTICA® (StatSoft, ver. 12.0), dem Statistiksoftwarepaket MedCalc® (ver. 20.118) und dem Programm Microsoft® Excel (ver. 16.16.12) durchgeführt.

Ergebnisse der Studie

Zunächst wurde eine Analyse der allgemeinen Merkmale der Patienten durchgeführt. Gruppe 1 bestand aus 3,57% Männern und 96,43% Frauen im Alter von 21 bis 77 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 59,54±13,75 Jahre (95% CI 45,20–55,87). Gruppe 2 bestand aus 39,39% Männern und 60,61% Frauen im Alter von 26 bis 82 Jahren, das Medianalter betrug 68 Jahre [59,75–75,00]. In Gruppe 1 gab es signifikant mehr Frauen als in der Kontrollgruppe (p = 0,0010) und alle Patienten der Gruppe 1 waren signifikant jünger als die Patienten der Gruppe 2 (Kontrollgruppe) (p = 0,0001).

Bei der Analyse der insgesamt erhaltenen Dosis des Radiopharmazeutikums bei der Behandlung der ersten Patientengruppe betrug die Median-Dosis, nach der bei den Patienten dieser Gruppe eine Schädigung der Speicheldrüsen auftrat, 3,86 GBq [3,50–4,00] (wobei die gesamte kumulierte Dosis von 2,56 bis 6,77 GBq variierte), was signifikant geringer war als in der Kontrollgruppe – p < 0,0001.

Die insgesamt erhaltene Dosis bei der Behandlung der Patienten der Kontrollgruppe war signifikant höher und variierte von 37,00 bis 100,00 GBq, während die Median-Dosis 51,90 GBq [42,80–74,00] betrug, ohne Anzeichen einer Schädigung der Speicheldrüsen.

Bei der Durchführung der ROC-Analyse wurden signifikante Modelle zur Bestimmung des Einflusses auf das Risiko der Entwicklung einer Schädigung der Speicheldrüsen im Zusammenhang mit oder nach der Durchführung der Radiojodtherapie in Abhängigkeit vom Geschlecht der Patienten, ihrem Alter und der insgesamt erhaltenen Dosis (GBq) erhalten (siehe Abbildung).

Auf der Grundlage der durch die durchgeführte ROC-Analyse ermittelten Schwellenwerte jedes der betrachteten Parameter wurde eine univariate Analyse ihres Einflusses auf das Risiko der Schädigung der Speicheldrüsen bei Patienten im Rahmen oder nach der Durchführung einer Radiojodtherapie durchgeführt.

Ohne Berücksichtigung des Einflusses aufeinander hatten alle analysierten Parameter einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Risiko der Schädigung der Speicheldrüsen bei Patienten im Rahmen oder nach der Radiojodtherapie: Geschlecht, Alter und die Gesamtdosis der Radiojodtherapie.

Um jedoch den wahren prognostischen Wert der betrachteten Faktoren für die Entwicklung von Schädigungen der Speicheldrüsen bei Patienten zu bestimmen, wurden alle signifikanten Parameter in ein multivariates Cox-Proportional-Hazards-Modell aufgenommen (siehe Tabelle). In das Modell, das den Einfluss der betrachteten Faktoren auf den Zeitpunkt des Auftretens von Schädigungen der Speicheldrüsen nach mindestens einer Sitzung der Radiojodtherapie bewertet, wurden folgende Parameter aufgenommen: Geschlecht, Alter der Patienten mit einem Schwellenwert von nicht mehr als 61 Jahren und die kumulierte Gesamtdosis der Radiojodtherapie mit einem Schwellenwert von nicht mehr als 6,77 GBq. Insgesamt hatte das erstellte Modell eine statistische Signifikanz: p<0,0001, und die Qualität des erstellten Modells war gut.

Die durchgeführte multifaktorielle Analyse hat ergeben, dass die unabhängigen Faktoren, die einen statistisch signifikanten negativen Einfluss auf das Risiko der Schädigung der Speicheldrüsen bei Patienten hatten, die mindestens eine Sitzung mit Radiojodtherapie erhalten hatten, das weibliche Geschlecht und ein Alter von 61 Jahren oder weniger waren.

Diskussion

Die Entwicklung einer Dysfunktion der Speicheldrüsen nach der Ablation mit radioaktivem Jod ist ein aktuelles Problem für Patienten, da sie im erwerbsfähigen Alter sind, ein aktives Sozialleben führen und lange Überlebenszeiten haben. Derzeit gibt es keinen klaren Algorithmus zur Prävention und Behandlung dieser Pathologie, daher kann die Bestimmung von Risikofaktoren ein Schritt zur Entwicklung eines Präventionsalgorithmus für diese Komplikation sein. Die Schädigung der Speicheldrüsen kann sowohl akut sein als sich auch im Laufe der Zeit entwickeln, selbst nach einmaliger Verabreichung des Medikaments [10, 11, 12]. Bei der Analyse der Faktoren ohne gegenseitige Beeinflussung wurde festgestellt, dass Störungen der Speicheldrüsen möglicherweise bei einer Dosis von mehr als 3,86 GBq auftreten. Dies wird durch Studien verschiedener Autoren bestätigt, die die Funktionen der Speicheldrüsen unter Szintigraphiebedingungen bestimmten. Mehrere Autoren stellten fest, dass bei einer Dosis von 3,7 GBq und weniger ein möglicher hemmender Faktor für die Schädigung der Speicheldrüsen die Aktivierung ihrer inneren kompensatorischen Mechanismen war. Da die therapeutische Dosis von I131 individuell für jeden Patienten berechnet wird und vom Volumen der Schilddrüse, der Art und dem Stadium der Grunderkrankung abhängt, kann gesagt werden, dass die Durchführung einer Behandlung mit einer Dosis über 3,86 GBq die praktizierenden Ärzte alarmieren sollte und im Rahmen des Algorithmus zur Erkennung unerwünschter Ereignisse zusätzliche Untersuchungen der Speicheldrüsen durchgeführt werden sollten.

Bei der Analyse der Literaturquellen wurde festgestellt, dass die meisten Studien nur auf einen Faktor unabhängig von anderen abzielten, während einige Autoren Patienten mit bereits entwickelter Xerostomie vor der Einführung von Radiopharmazeutika untersuchten: zum Beispiel Xerostomie, die nur aufgrund der subjektiven Empfindungen des Patienten registriert wurde [4, 5, 6]. In unserer Studie führten wir eine multifaktorielle Analyse durch, die zeigte, dass wahre Risikofaktoren das weibliche Geschlecht und ein Alter von 61 Jahren oder weniger sein können.

Fazit

Die erhaltenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Frauen im Alter von 61 Jahren und jünger in stärkerem Maße dem Risiko ausgesetzt sind, eine Sialadenitis im Zusammenhang mit durchgeführter Radiojodtherapie zu entwickeln. Daher ist es notwendig, solche Patienten in eine separate Gruppe mit erhöhtem Risiko für Komplikationen zu unterteilen und zusätzliche Analysen in Form von dynamischer Szintigraphie und Ultraschalluntersuchungen der Speicheldrüsen im präklinischen Stadium durchzuführen, um den primären Status des Patienten zu bewerten. Die Median der kumulierten Dosis der Radiojodtherapie, nach der eine Schädigung der Speicheldrüsen in dieser Gruppe möglich ist, betrug 3,86 GBq [3,50–4,00], auch wenn sie in der multifaktoriellen Analyse keine signifikante Bedeutung zeigte, erhöhte sie im unifaktoriellen Analyse das Risiko der Entwicklung einer Sialadenitis.

Es ist auch notwendig, eine dynamische Beobachtung durchzuführen, um die Entwicklung obstruktiver Pathologien der Speicheldrüsen zu minimieren, sowie eine Sialendoskopie durchzuführen, um die Bildung von Strukturen im Gang zu verringern.

A.Ya. Razumova, S.I. Kutukova, A.I. Yaremenko, E.V. Borodavina, N.L. Petrov

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