Die Rolle von Mikrozirkulationsstörungen im Pathogenese des bisphosphonatassoziierten Osteonekrose

Mit dem allmählichen Altern der Bevölkerung steigt der Anteil an altersassoziierten Erkrankungen, einschließlich Osteoporose. Darüber hinaus sind Medikamente, die den Knochenstoffwechsel verbessern – Bisphosphonate – die Hauptbehandlungsmethode für Osteoporose. Ihre Einnahme kann jedoch mit langfristigen Nebenwirkungen einhergehen, darunter Osteonekrose des Kiefers. In diesem Artikel wird eine Übersicht über die aktuelle Literatur zur eigenständigen Rolle von Mikrozirkulationsstörungen als einem der wichtigen Mechanismen bei der Entwicklung von bisphosphonatassoziierter Osteonekrose gegeben.

Mit dem allmählichen Altern der Bevölkerung steigt der Anteil an altersassoziierten Erkrankungen, einschließlich Osteoporose, unter der mehr als 200 Millionen Menschen weltweit leiden. Laut Statistik wird in Russland bei 33,8 % der Frauen und 26,9 % der Männer im Alter von 50 Jahren und älter Osteoporose festgestellt, während bei 43,3 % der Frauen und 44,1 % der Männer Anzeichen einer Osteopenie festgestellt werden.
Die Hauptbehandlungsmethode für Osteoporose sind Bisphosphonate. Der Hauptmechanismus ihrer Wirkung besteht darin, die Aktivität der Osteoklasten zu hemmen und somit die Resorption des Knochengewebes zu verringern. Bisphosphonate sind Medikamente, die den Knochenstoffwechsel verbessern. Ihre Einnahme kann jedoch mit langfristigen Nebenwirkungen einhergehen, die frühe und späte (verzögerte) Komplikationen umfassen, insbesondere Osteonekrose des Kiefers.

Medikamentöser Osteonekrose des Kiefers ist ein ernstes medizinisches Problem, mit dem häufig Kiefer- und Gesichtschirurgen sowie Ärzte anderer Fachrichtungen konfrontiert sind. Neben dem medizinischen Aspekt beeinträchtigt diese Erkrankung erheblich die Lebensqualität der Patienten, die aufgrund der Grunderkrankung Bisphosphonate erhalten. Angesichts der Tatsache, dass die Häufigkeit der Einnahme letzterer und damit der bisphosphonatassoziierten Osteonekrose von Jahr zu Jahr zunimmt, wird die Relevanz dieser Erkrankung nur steigen.
Ein wichtiger Mechanismus für die Entwicklung der bisphosphonatassoziierten Osteonekrose (BAON) wird in mehreren Arbeiten als die eigenständige Rolle von Mikrozirkulationsstörungen genannt. Systematische Studien in diesem Bereich wurden jedoch nicht durchgeführt.

Die Störung des Blutflusses als wichtiger Mechanismus der bisphosphonatassoziierten Osteonekrose (BAON) wurde bereits in der Pionierarbeit von R.E.Marx (2003) diskutiert, in der die durch die Einführung von Bisphosphonaten verursachte Kiefernekrose beschrieben wurde. In dieser Arbeit wurde diese Nekrose als “avaskulär” bezeichnet. Der Begriff “avaskuläre Osteonekrose” wurde zuvor in der Traumatologie verwendet, und dieser Nekrosetyp tritt häufig im Kopf des Oberschenkelknochens auf, wobei der mit der Durchblutungsstörung verbundene Mechanismus als führend angesehen wird, unabhängig von der Ursache, einschließlich der atraumatischen Osteonekrose. E.V.Ilyinykh und Mitautoren (2013) bezeichnen die avaskuläre Osteonekrose ebenfalls als “ischämische Osteonekrose”.

Es ist interessant zu bemerken, dass S. Agarwala (2002) nur ein Jahr vor der Beschreibung der bisphosphonatbedingten avaskulären Osteonekrose die Anwendung von Bisphosphonaten in der kombinierten Behandlung der avaskulären Osteonekrose des Hüftkopfes erwähnt. Derzeit gibt es auch Hinweise auf eine solche Behandlungsmethode (S. Agarwala, 2018) sowie auf seltene Fälle von Osteonekrose des Fußes und des Schambeins (S. Agarwala, 2019).

Die Verringerung des Blutflusses im Kiefer-Gesichtsbereich bei BNO wird auch objektiv festgestellt, wenn diagnostische Untersuchungsmethoden angewendet werden. So wurden bei der Untersuchung des Blutdrucks in den Lippen (oberer und unterer) sowie in den Gesichtsarterien mittels transilluminatorischer Kompressionsangiotensometrie bei Patienten mit BNO des Kiefers Daten über eine signifikante Verschlechterung der Vaskularisierung der Kiefer gewonnen, und diese Methode wird von M. M. Valiev et al. (2018) zur frühen Diagnose von BNO vorgeschlagen.
In experimentellen Studien wurden ebenfalls Daten über die Hemmung des Knochenblutflusses unter dem Einfluss von Bisphosphonaten gewonnen. Bei der Bewertung des Gefäßsystems im Unterkiefer von Ratten mit einem Modell der bisphosphonatbedingten Osteonekrose zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Zahnextraktion mittels Mikro-CT wurde festgestellt, dass die Verabreichung von Zoledronsäure (ZS) zu einer Verdickung der großen Gefäße, jedoch zu einer Verringerung der Anzahl der feineren und kleineren Gefäße führte, die für die angemessene Blutversorgung dieses Knochenbereichs erforderlich sind. Darüber hinaus hatten die Gefäße von Ratten, die ZS erhielten, eine geringere Anastasierung und Verzweigung, was ebenfalls zu einer Verringerung der Trophik führt.

In einer ähnlichen Arbeit zur Modellierung des Bisphosphonat-osteonekrotischen Prozesses wurden ebenfalls mit der Mikro-CT-Methode Daten über eine signifikante Verringerung des Knochenblutflusses im Bereich der Osteonekrose nach der Zahnextraktion gewonnen. Dabei war die Entfernung eines Molaren bei Ratten der Kontrollgruppe, die eine physiologische Lösung erhielten, mit einer Hyperämie verbunden. Die Rolle der Störung des Blutflusses im Pathogenese der Osteonekrose wird auch von anderen Autoren unterstützt, die eine Parese, eine Entleerung und sogar eine Nekrose des Endothels feststellen, die zu einer unzureichenden Blutversorgung des Gewebes und zur Entwicklung einer aseptischen Osteonekrose führen.

Einzelne Daten deuten jedoch darauf hin, dass Bisphosphonate systemisch auf den Blutfluss wirken, nicht nur im Bereich des Unterkiefers. So wurde bei der Bewertung des Zustands der Mikrozirkulation in der Periost der Schambeinbeins bei Ischämie/Reperfusion der Extremität bei Ratten, die zuvor Bisphosphonate erhalten hatten, eine erhöhte Adhäsion von Leukozyten bei der Reperfusion in den periostalen Venolen festgestellt. Die Autoren vermuteten, dass die Verabreichung von Bisphosphonaten mit einer ausgeprägteren Entzündungsreaktion einhergeht, was im Pathogenese der Bisphosphonat-osteonekrotischen Erkrankung von Bedeutung sein könnte. Somit lassen die Literaturdaten darauf schließen, dass das Endothel unter dem Einfluss von Zoledronsäure geschädigt wird, was letztendlich zu einer Störung der Blutzirkulation führt.

Zur Bestätigung der Rolle des Endothels unter dem Einfluss von BFs führten wir eine Studie zur endothelabhängigen Vasodilatation und zum Zustand des Knochenblutflusses im Unterkiefer von Ratten nach der Verabreichung von Zoledronsäure durch. Der Blutfluss wurde mithilfe von Laser- und hochfrequenter Ultraschall-Dopplerographie im Bereich des Parodonts untersucht, während die endothelabhängige Vasodilatation in der Mundschleimhaut der Ratten durch die Applikation einer 3%igen Acetylcholinlösung bewertet wurde. Wir stellten fest, dass die Verabreichung von ZK über 3 und 6 Wochen zu einer Verringerung der endothelabhängigen Reaktion der Gefäße sowie zu einer Abnahme des Blutflusses im Knochengewebe des Unterkiefers führt. Wir vermuten, dass die Schädigung des Endothels und die damit verbundene Störung der Gewebetrophik des Parodonts wichtige Mechanismen für die Entwicklung der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose darstellen. Um die Rolle der Störung des Mikrovaskularbetts bei der Entwicklung von BON zusätzlich zu beweisen, verwendeten wir das Antikoagulans Sulodexid sowohl zur Verhinderung von Osteonekrose als auch zur Untersuchung seines Einflusses auf die Reaktivität der Gefäße und den Zustand der Mikrozirkulation im intakten Parodont.

Die Einführung von Sulodexid führte nicht nur zu einer Verringerung der Schwere des Osteonekrose, sondern auch zu einer Verbesserung des Blutflusses, da die Reaktivität der Mikrovesseln der Schleimhaut auf die Applikation von Acetylcholin teilweise wiederhergestellt wurde und der Blutfluss im Knochengewebe praktisch vollständig wiederhergestellt wurde. Die von uns erhaltenen Daten bestätigen auch die Rolle der vaskulären Komponente bei der Entwicklung der Bisphosphonat-Osteonekrose. Mögliche Mechanismen der positiven Wirkung von Sulodexid sind nicht nur seine schwache antikoagulatorische Wirkung, sondern auch der Einfluss auf den Zustand des endothelialen Glykokalix und die Verringerung der Schwere der endothelialen Dysfunktion.

Ein weiterer Mechanismus, der die Verringerung der Vaskularisierung bei der Anwendung von Bisphosphonaten erklärt, ist deren antiangiogener Effekt. So wurden in vitro Daten erhalten, dass Zoledronat die Proliferation von menschlichen Endothelzellenkulturen hemmt und deren Apoptose beschleunigt. Der antiangiogene Effekt von Bisphosphonaten zeigt sich auf systemischer Ebene. So wurde in der Arbeit von D. Sharma (2016) festgestellt, dass stickstoffhaltige Bisphosphonate in vitro die Differenzierung von plazentaren multipotenten Stammzellen in Endothelzellen stören, was ein Ausdruck einer spezifischen Wirkung ist, die nicht mit der toxischen Wirkung von Bisphosphonaten verbunden ist. Nach Meinung der Autoren ist diese Wirkung der Letzteren Teil einer komplexen negativen Beeinflussung der Angiogenese und stört die Heilung von Knochen bei Verletzungen, einschließlich bei BNO. Die Bedeutung der Endothelzellen im Pathogenese der BNO scheint kritisch zu sein, da in Experimenten an Ratten bei der Modellierung dieser Pathologie Injektionen in das Zahnfleisch um die Schadenszone sowohl von frühen als auch von späten endothelialen Vorläuferzellen zu einem signifikanten positiven Effekt führten, der sich in einer schnellen Heilung und einem geringeren Nekrosevolumen äußerte. Dabei war der Effekt der endothelialen Vorläuferzellen, unabhängig von ihrem Reifegrad, signifikant ausgeprägter als bei der Einführung von mesenchymalen Stammzellen, was auf die Spezifität der Schädigung des Endothels durch Bisphosphonate hinweist.

Daten über die antiangiogene Wirkung von Bisphosphonaten wurden auch in klinischen Studien gewonnen. So ist eine ausgeprägte (ungefähr doppelte) Senkung des Spiegels des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) selbst nach der ersten Verabreichung von Zoledronat oder Pamidronat, nach Meinung der Autoren, ein Prädiktor für die anschließende Entwicklung von Kiefernekrose. Allerdings kann die Senkung des VEGF-Spiegels nicht als verlässlicher Indikator für Osteonekrose betrachtet werden. In der experimentellen Arbeit von K.L. Marino und Mitautoren wurde gezeigt, dass bei Ratten mit einem Modell für Kiefernekrose der VEGF-Spiegel im Blut vier Wochen nach der Zahnextraktion signifikant höher war als in der Kontrollgruppe. Die Autoren vermuteten, dass die Blutversorgung des Heilungsbereichs in der Versuchsgruppe unzureichend war, weshalb die Expression von VEGF weiterhin anstieg, und dass dies durch das Fehlen von freigesetzten Zytokinen verursacht wurde, die bei normaler osteoklastischer Aktivität gebildet werden sollten. Diese Daten widerlegen nicht die Rolle der Störung der Blutversorgung als Faktor für die Entwicklung von Osteonekrose, werfen jedoch Fragen zur Rolle von VEGF als Marker für vaskuläre Störungen auf.

Es wird angenommen, dass der antiangiogene Wirkmechanismus von Bisphosphonaten teilweise dem Mechanismus ihrer antiresorptiven Wirkung ähnelt, nämlich durch die Hemmung der Aktivität der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), einem Schlüsselenzym im Mevalonatweg. Sie sind jedoch auch in der Lage, die Aktivität der Endothelzellen über einen FPPS-unabhängigen Weg zu hemmen. Nach Meinung von J. Lechner et al. (2021) ist der antiangiogene Effekt von Bisphosphonaten zwar wichtig bei der Behandlung von Metastasen im Knochen sowie von malignen Tumoren im Knochen selbst, doch die "Kehrseite der Medaille" ist die Tatsache, dass Bisphosphonate, ähnlich wie Glukokortikoide und Östrogene, "ischämische und hypoxische Stressoren" für die Knochen sind, was zu einer Umstrukturierung des Knochenstoffwechsels im Kiefer führt und die Mikrozirkulation im knochenmarklichen Kompartiment stört, vor allem durch Thrombosen und Infarkte im Versorgungsgebiet einzelner Äste der versorgenden Arterie.

Es ist zu beachten, dass der antiangiogene Effekt von Bisphosphonaten je nach Alter unterschiedlich ausgeprägt ist. In Experimenten an Mäusen wurde gezeigt, dass bei jungen Mäusen (Alter 4 Wochen), die Bisphosphonate erhielten, keine Hemmung der Angiogenese auftritt; vielmehr wurde eine Zunahme der Anzahl kleiner Gefäße im Metaphyse des Schambeins festgestellt. Bei erwachsenen Mäusen wurde dies nicht beobachtet. Angesichts der Tatsache, dass Bisphosphonate hauptsächlich bei Menschen mittleren und höheren Alters angewendet werden, ist der antiangiogene Effekt von Bisphosphonaten für die ältere Altersgruppe von Bedeutung. Somit deuten aktuelle Daten auf die wichtige Rolle der Störung der regionalen Durchblutung bei der Entwicklung von Kiefernekrosen hin. Obwohl die antiangiogene Theorie nicht vollständig erklären kann, warum der mit Bisphosphonaten verbundene Knochennekrose normalerweise nicht in anderen Knochen als den Kiefern beobachtet wird.

Fazit

Obwohl alle in der modernen Literatur untersuchten Mechanismen der Entwicklung von Osteonekrose nicht gegenseitig ausschließend sind, ist offensichtlich, dass eine Störung der Mikrozirkulation ein wichtiges Glied in der Pathogenese der Kieferosteonekrose darstellt, und die Beeinflussung dieses Gliedes ermöglicht es, die Entwicklung der Kieferosteonekrose zu verhindern. Eine besondere Rolle bei der Schädigung der Gefäße des Mikrozirkulationssystems spielt die Dysfunktion und Schädigung des Endothels unter dem Einfluss von Bisphosphonaten.

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