Wirksamkeit einer langfristigen Niedrigdosis-Makrolidtherapie zur Verhinderung eines frühen Rückfalls von Nasenpolypen nach endoskopischer Nasennebenhöhlenoperation

Hintergrund: Diese Studie bewertete die Wirksamkeit der "langfristigen" Makrolidtherapie mit Clarithromycin als Ergänzung zur Erhaltungstherapie mit nasalen Kortikosteroiden zur Verhinderung des Wiederauftretens von Nasenpolypen (NP) nach einer funktionellen endoskopischen Nasennebenhöhlenoperation (FESS).

Methoden: Insgesamt 66 Patienten mit chronischer Rhinosinusitis und bilateralen NP wurden in 3 Studienarme randomisiert, 22 Patienten in jedem Arm. Nach der FESS wurden die Patienten in der ersten und zweiten Gruppe mit Clarithromycin 250 mg/Tag für 12 bzw. 24 Wochen behandelt, während die Patienten in der dritten Gruppe kein Clarithromycin erhielten. Patienten in allen 3 Gruppen erhielten eine Erhaltungstherapie mit Mometasonfuroat 400 μg/Tag. Die Patientenbewertung wurde vor der Operation sowie 6, 12 und 24 Wochen nach der Operation durchgeführt, unter Verwendung einer visuellen Analogskala (VAS), des 20-Item SinoNasal Outcome Test (SNOT-20), akustischer Rhinometrie, Rhinomanometrie, Saccharin-Transitzeit, nasaler Endoskopie, Computertomographie (CT) der Nasennebenhöhlen und der Messung des eosinophilen kationischen Proteins (ECP) in ihren nasalen Sekreten.

Ergebnisse: Die Studie bestätigte die Wirksamkeit der „langfristigen“ Makrolidtherapie, die zu einer signifikanten Verbesserung aller Parameter führte, mit Ausnahme der akustischen Rhinometrie und VAS in beiden Clarithromycin-Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Konzentration von ECP in den nasalen Sekreten stieg nach der Operation dramatisch an und kehrte nach 12 und 24 Wochen Behandlung mit Clarithromycin auf das Ausgangsniveau zurück. In der Kontrollgruppe setzte der ECP-Spiegel seinen Anstieg fort und war am Endpunkt signifikant höher. Beide Gruppen mit Clarithromycin zeigten am Endpunkt signifikant bessere endoskopische und CT-Werte als die Kontrollgruppe.

Fazit: Die „langfristige“ niedrig dosierte Clarithromycin-Therapie von 250 mg/Tag ist in der Lage, eosinophile Entzündungen zu kontrollieren und einen frühen Rückfall von NP nach FESS zu verhindern 2014 ARS-AAOA, LLC.

Chronische Rhinosinusitis (CRS) tritt häufig in Verbindung mit Nasenpolypen (NP) auf. In einer Studie wurde CRS mit NP (CRSwNP) in 4 % der Gesamtbevölkerung diagnostiziert und ist in 7 % bis 13 % der Fälle mit bronchialer Asthma (BA) assoziiert. Darüber hinaus sind aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankungen (AERD) und NP bei einer großen Anzahl von Patienten vorhanden (zwischen 36-96 %). Bei CRSwNP ist die vorherrschende entzündliche Zelle das Eosinophil, das sowohl im Gewebe als auch im Atemwegsschleim bei fast allen Patienten mit CRSwNP zu finden ist. Obwohl die Rolle von Infektionen (neutrophile Entzündung) untersucht wurde, scheint sie kein primärer Faktor bei der Entwicklung von CR-SwNP zu sein, obwohl CRSwNP mit BA assoziiert ist. Allergie scheint eine komorbide Erkrankung zu sein und keinen primären Faktor bei der Entwicklung von CRSwNP darzustellen. Derzeit kann weder eine medizinische noch eine chirurgische Behandlung eine dauerhafte Kontrolle oder eine anhaltende Heilung gewährleisten. Derzeit ist die einzige nachgewiesene Behandlung zur effektiven Kontrolle von CRSwNP topische nasale Steroidsprays mit oder ohne systemische Glukokortikosteroide (GCS). Wiederkehrende CRSwNP wird selbst mit systemischen GCS nicht immer verhindert, und die Nebenwirkungen können schwerwiegend sein, einschließlich Katarakten und Wirbelkörperkollaps. Da die Krankheitskontrolle selbst mit systemischen GCS schwierig sein kann, haben wir beschlossen, die Behandlung mit „langfristiger“ Therapie (3-6 Monate und mehr) unter Verwendung von niedrig dosierten Makrolidantibiotika zu untersuchen. Offensichtlich sind es die nicht-antimikrobiellen Eigenschaften der Makrolide (Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin), die zu ihren entzündungshemmenden Wirkungen beitragen, die die Hemmung sowohl der neutrophilen als auch der eosinophilen Entzündung umfassen. Die Makrolide sind in der Lage, die Immunantwort zu modulieren, das Polypenwachstum zu hemmen, Biofilme zu zerstören und die schützenden Eigenschaften der Schleimhaut der Atemwege zu verbessern.

Die Wirksamkeit von Makroliden bei Patienten mit CRS ohne NP wurde bestätigt; jedoch wurde ihre Wirksamkeit bei CRSwNP-Patienten nicht gründlich untersucht. Daher wurde unsere prospektive, randomisierte kontrollierte Studie entworfen, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeittherapie (3 und 6 Monate) mit niedrig dosiertem Clarithromycin bei Patienten mit CRSwNP nach funktioneller endoskopischer Nasennebenhöhlenoperation (FESS) zu bewerten.

Patienten und Methoden

Insgesamt wurden 66 Patienten (36 Männer und 30 Frauen) im Alter von 18 bis 77 (Durchschnitt, 48,7) Jahren mit bilateraler CRSwNP, die durch Endoskopie bestätigt wurde, rekrutiert. Der Studienzeitraum erstreckte sich von Januar 2008 bis März 2011. Alle 66 Patienten wurden zufällig (versiegeltes Umschlagsystem) einer von 3 Studiengruppen (22 Patienten pro Gruppe) zugewiesen: Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen); Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen); und Gruppe 3 (Kontrolle, keine Antibiotika).

Alle 3 Gruppen erhielten ein topisches nasales Steroidspray (Mometasonfuroat), 400 μg/Tag für 24 Wochen nach FESS. Das in den Gruppen 1 und 2 verwendete Makrolidantibiotikum war Clarithromycin 250 mg/Tag (Klacid; Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA). Die Mehrheit der Patienten (79%) hatte mindestens 1 vorherige Nasennebenhöhlenoperation ohne langfristigen Erfolg; die durchschnittliche Anzahl der vorherigen Operationen bei allen 66 Patienten betrug 3,2 (Tabelle 1).

Ausschlusskriterien umfassten Folgendes: einseitige CR-SwNP, Makrolidunverträglichkeit, Verwendung von systemischen Steroiden, Schwangerschaft, Stillzeit und schwere somatische Erkrankungen. Wir schlossen alle Patienten aus, die systemische Steroide einnahmen, da in Russland die systemische Steroidtherapie nur für schwere BA-Patienten reserviert ist. Es wäre unethisch, bei diesen BA-Patienten die systemischen Steroide abzusetzen; zudem könnten systemische Steroide negative Auswirkungen auf die Zuverlässigkeit unserer Studienergebnisse haben. Der Ethikkommission der Sechenov Ersten Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität war es wichtig, dass alle Patienten in allen 3 Gruppen die Anwendung von topischen Nasensteroiden nach FESS beibehalten, da sonst NP schnell wieder auftreten kann.

Nach der Rekrutierung unterzogen sich alle 66 Patienten einer bilateralen FESS, die vom gleichen Chirurgen (leitender Autor Lopatin A.) durchgeführt wurde. Patienten in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) und Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) begannen am ersten postoperativen Tag mit einer Langzeittherapie mit Clarithromycin 250 mg/Tag über 24 Wochen (6 Monate) bzw. 12 Wochen (3 Monate). Am 7. Tag nach der Operation begannen alle Patienten, einschließlich der Patienten der Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika), mit der Erhaltungstherapie mit Mometasonfuroat-Nasenspray (Nasonex, MSD, Merck & Co., Inc., NJ, USA) 400 μg/Tag für insgesamt 6 Monate. Das Ethikkomitee genehmigte das endgültige Studienprotokoll, und alle 66 eingeschlossenen Patienten unterzeichneten Einwilligungsformulare.

Die Patienten wurden sorgfältig verfolgt und 6 Wochen, 12 Wochen und 24 Wochen nach der FESS untersucht (Abb. 1). Die Behandlungsergebnisse basierten auf der Auswertung der folgenden Tests.

20-Item SinoNasal Outcome Test (SNOT-20) Der 20-Item SinoNasal Outcome Test (SNOT-20) ist ein Fragebogen zur Bewertung der Lebensqualität (QoL) bei Patienten mit Rhinosinusitis.

Visuelle Analogskala

Die Schwere der Erkrankung wurde durch die subjektive Bewertung der Patienten auf der 10-cm visuellen Analogskala (VAS) eingeschätzt; 1 cm auf der Skala entsprach 1 Punkt der Bewertung des Patienten; 0 bis 3 Punkte entsprachen einer milden Erkrankung, 3 bis 7 Punkte entsprachen einer moderaten Erkrankung und 7 bis 10 Punkte entsprachen einer schweren Erkrankung.

Geruchstest

Der „Sniffin Sticks Test“, erweiterte Version (Burghart Messtechnik GmbH, Wedel, Deutschland) wurde für jeden Patienten verwendet. Die Geruchserkennung wurde anhand von 16 Teströhrchen mit unterschiedlichen Gerüchen bewertet. Die Anzahl der richtigen Antworten war mit dem Grad der olfaktorischen Störung verbunden, wobei 16 die maximal mögliche Punktzahl darstellt. Eine Punktzahl von 0 bis 6 spiegelt Anosmie wider, eine Punktzahl von 7 bis 12 wird als Hyposmie bezeichnet, während eine Punktzahl von 13 bis 16 normal ist.

Saccharin-Transitzeit-Test

Dieser Test misst die Transitzeit für ein Saccharinpartikel, um vom vorderen Kopf des unteren Nasenmuschels zum Rachen zu gelangen, wenn der Patient zum ersten Mal das Gefühl eines süßen Geschmacks erlebt.

Nasenendoskopie

Die Endoskopie wurde mit einem starren 2,7-mm-Endoskop (Karl Storz, Tuttlingen, Deutschland) ohne Dekongestion durchgeführt. Semiquantitative Scores wurden für Polypen, Ödeme, Sekrete, Krustenbildung und Narbenbildung zu Beginn, nach 6 Wochen, nach 12 Wochen und bei der abschließenden Bewertung 24 Wochen nach FESS aufgezeichnet. Diese Ergebnisse wurden anhand eines endoskopischen Erscheinungsbewertungsscores (EAS) bewertet. Polypen wurden nach Größe von 0 bis 3 Punkten bewertet; das Fehlen von Polypen wurde mit 0 bewertet, Polypen, die nur im mittleren Nasengang erscheinen, wurden mit 1 bewertet; Polypen, die über den mittleren Nasengang hinausreichen, aber die Nase nicht obstructieren, wurden mit 2 bewertet; und Polypen, die die Nase vollständig obstructieren, wurden mit 3 bewertet. Sekrete wurden wie folgt bewertet: 0 = kein Sekret; 1 = klares, dünnes Sekret; und 2 = dickes, eitriges Sekret. Das mukosale Ödem wurde wie folgt bewertet: 0 = abwesend; 1 = mild; 2 = schwer. Krustenbildung und Narbenbildung in der postoperativen Höhle wurden wie folgt bewertet: 0 = abwesend; 1 = mild; und 2 = schwer; diese Befunde wurden für die rechte und linke Nasenhöhle separat bewertet.

Aktive anteriore Rhinomanometrie und akustische Rhinometrie

Die aktive anteriore Rhinomanometrie (AAR) und die akustische Rhinometrie (AR) wurden mit dem SRE 2000 Gerät (Rhinometrics, Lynge, Dänemark) durchgeführt, das die Durchführung beider Tests ermöglichte: AAR bewertete objektiv sowohl den nasalen Widerstand als auch den nasalen Luftstrom, während AR die Geometrie und das Volumen der gesamten Nasenhöhle widerspiegelte.

Multislice-Computertomographie Die Multislice-Computertomographie (CT) der Nase und der Nasennebenhöhlen wurde vor und 6 Monate nach FESS bei allen Patienten durchgeführt. Es wurden halbzentrimetergroße (5 mm) Schnitte in axialen und koronalen Ebenen erstellt. Der Grad der Opazität eines bestimmten Sinus (0-2) und des ostiomeatalen Komplexes (0 = intakt, 2 = okkludiert) wurde mit dem Lund-Mackay-Bewertungssystem berechnet.

Eosinophile kationische Proteine

Der Gehalt an eosinophilen kationischen Proteinen (ECP) im Nasenausfluss wurde mit einem Sammlungskit gemessen, wobei die Daten von dem automatischen chemilumineszenten Analysator IMMULITE 1000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, NY, USA) generiert wurden. Um den Schleim zu sammeln, wurde ein Stück steriler Schaumgummischwamm mit den Maßen 20 × 20 × 5 mm für 20 Minuten in den mittleren Nasengang eingeführt. Nach der Entfernung wurde der Schwamm in ein 10-mL-Reagenzglas gelegt und 3 Minuten lang bei einer Geschwindigkeit von 4000 U/min zentrifugiert, um 0,2 bis 1,0 mL Schleim für weitere Analysen zu sammeln. Die Testempfindlichkeit betrug 0,2 ng/mL.

Microbiologische Tests

Ein Nasenabstrich für mikrobiologische Tests wurde vor der FESS und bei allen postoperativen Besuchen aus dem mittleren Nasenmeatus entnommen. Die Kultur- und Empfindlichkeitstests (Resistenz) wurden mit dem bakteriologischen Analysator Walk Away-40 (Dade Behring, Marburg, Deutschland) und der Scheibendiffusionsmethode (Becton Dickinson-Scheiben mit Clarithromycin, USA) durchgeführt. Die Ergebnisse wurden gemäß den Empfehlungen des CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) bewertet.

Hautpricktests

Hautpricktests auf Innen- und Außenallergene wurden bei allen Patienten mit standardisierten Methoden durchgeführt.

Abschließende Bewertung der Behandlungsergebnisse

Die abschließende Bewertung der Behandlungsergebnisse wurde anhand der Veränderungen der EAS- und Lund-Mackay-CT-Werte 24 Wochen nach der FESS durchgeführt.

Statistische Analyse

Nach Rücksprache mit einem medizinischen Statistiker wurden die erhaltenen Ergebnisse in eine computerisierte Datenbank eingegeben und mit dem statistischen Softwarepaket SPSS Version 17.0 für Windows verarbeitet. Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests wurden durchgeführt, um die Behandlungseffekte zu verschiedenen Zeitpunkten zu bewerten. Die Werte wurden als Mittelwerte ± Standardabweichungen dargestellt. Veränderungen innerhalb und zwischen den Gruppen wurden als statistisch signifikant angesehen, wenn die p Werte <0,05 waren.

Ergebnisse

Elf Patienten wurden aus der Studie aus verschiedenen Gründen ausgeschlossen: 8 Patienten in Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) wurden zurückgezogen. Ein Patient entwickelte Bauchschmerzen nach Beginn der Clarithromycin-Therapie; ein zweiter Patient wurde wegen Albträumen, die 3 Tage nach Beginn der Clarithromycin-Behandlung auftraten, zurückgezogen. Eine Frau in derselben Gruppe entwickelte 2 Monate nach der Einschreibung eine Verschlechterung der erosiven Duodenitis und wurde zurückgezogen, während 5 andere wegen Nichteinhaltung zurückgezogen wurden. Eine weibliche Patientin in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) wurde wegen Schwangerschaft ausgeschlossen und 2 weitere in dieser Gruppe wurden wegen Nichteinhaltung zurückgezogen. Daher schlossen 55 Patienten die Studie ab und bei der letzten Untersuchung schlossen alle 22 Patienten in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) die Studie ab, 14 Patienten blieben in Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) und 19 Patienten blieben in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika).

Fünfunddreißig Patienten hatten BA, und 27 dieser 35 Patienten wiesen AERD auf. Die Atopie wurde bei 19 der 66 ursprünglichen Patienten durch Hautpricktests bestätigt. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den 3 Gruppen hinsichtlich Alter, Geschlecht, Vorhandensein von Atopie, Schwere der Erkrankung und Anzahl der vorherigen Operationen sowie aller anderen anfänglichen Parameter, die wir untersucht haben. Die Basismerkmale jeder der 3 Behandlungsgruppen: Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen), Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) und Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die Behandlungsergebnisse waren besser für Patienten, die die Langzeitbehandlung mit Clarithromycin in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) und Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) abgeschlossen hatten, im Vergleich zu Patienten in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika).

Statistisch signifikante Unterschiede (p < 0,05) wurden für alle Parameter (aber nicht bei jedem Besuch) zwischen den Studienmedikationsgruppen 1 und 2 und Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) erzielt, mit der einzigen Ausnahme von VAS und AR, wo statistisch signifikante Beweise nicht erreicht wurden.

SNOT-20

Die anfänglichen SNOT-20-Werte betrugen 2,20 ± 0,54 in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen), 2,64 ± 0,49 in Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) und 2,44 ± 0,18 in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika). Nach der FESS verbesserte sich die Lebensqualität und die Schwere der Symptome der Rhinosinusitis wurde bei allen Studienteilnehmern gelindert. Die SNOT-20-Werte der Patienten in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) bei den Besuchen 6 Wochen und 12 Wochen nach der FESS (0,31 ± 0,09 und 0,52 ± 0,19, respektive) sowie die SNOT-20-Werte der Patienten in Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) beim letzten Besuch (0,57 ± 0,17) waren signifikant besser als die der Patienten in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) bei denselben Besuchen; 0,85 ± 0,35, 0,95 ± 0,24 und 1,33 ± 0,44, respektive (p < 0,05), (Abb. 2, Tabelle 2).

VAS-Werte

Die Unterschiede in den Veränderungen der VAS-Werte zwischen der Studie (Gruppen 1 und 2) und der Kontrollgruppe (Gruppe 3 ohne Antibiotika) erreichten nicht die statistische Signifikanz (Tabelle 3).

Geruchstest

Schwere olfaktorische Dysfunktion wurde bei allen Studienteilnehmern vor der FESS festgestellt. Ein vollständiger oder fast vollständiger Verlust der Fähigkeit, Gerüche zu identifizieren (Anosmie), wurde festgestellt, als die Nase vollständig durch diffuse Nasenpolypen blockiert war. Keiner dieser 66 Patienten erhielt vor der FESS systemische Steroide. Bei den zweiten und dritten Besuchen verbesserte sich der Geruchssinn signifikant in allen 3 Patientengruppen, obwohl keine Patienten normale Werte erreichten. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der durchschnittlichen Anzahl korrekter Antworten (p < 0.05) wurde nur zwischen Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) (9.5 ± 1.3) und Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) (4.4 ± 0.5) beim zweiten Besuch 6 Wochen nach der Operation festgestellt (Tabelle 4).

Saccharin-Transitzeit

Ähnlich wurde 12 Wochen nach der Operation eine signifikante Reduktion (Verbesserung) der Saccharin-Transitzeit in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) (13,6 ± 3,0 Minuten) im Vergleich zu Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) (21,0 ± 4,1 Minuten) beobachtet (Tabelle 5).

AR und AAR

Es gab keinen signifikanten Unterschied in den akustischen Rhinometrieparametern (Nasenraumvolumen, minimale Querschnittsfläche) zwischen allen Gruppen. Allerdings war der nasale Widerstand, gemessen durch die anteriore Rhinomanometrie in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) und Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen), signifikant niedriger (besseres Atmen) (0.23 ± 0.02 und 0.19 ± 0.02 Pa/cm³/Sekunde, respektive) als in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) (1.94 ± 1.50 Pa/cm³/Sekunde) am Endpunkt (Tabellen 6 und 7).

CT-Scans

Vor Beginn der Behandlung unterschieden sich die Mittelwerte für den Lund-Mackay-Score in der ersten, zweiten und dritten Patientengruppe nicht signifikant und lagen bei 21,68 ± 1,20, 21,84 ± 1,66 und 21,2 ± 1,57. Der durchschnittliche Score der paranasalen Sinusopazität in den CT-Scans nahm 6 Monate nach der FESS dramatisch ab (verbesserte sich) in allen 3 Gruppen. Es wurde jedoch ein signifikanter Unterschied nur zwischen Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) mit einem Durchschnittswert von 9,71 ± 2,21 und Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) mit einem Durchschnittswert von 16,66 ± 2,32 beobachtet (p < 0,05). In Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) lag der Durchschnittswert bei 12,62 ± 4,15, aber dieser Unterschied erreichte nicht die statistische Signifikanz (Abb. 3, Tabelle 8).

Nasenendoskopie

Patienten, die in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) und Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) eine Therapie mit Clarithromycin erhielten, zeigten bei jedem Besuch eine bessere EAS im Vergleich zu Patienten in Gruppe 3, die keine Antibiotika einnahmen (Abb. 4, Tabelle 9). Vierundzwanzig Wochen nach der Operation lagen die mittleren EAS bei: 1,52 ± 0,87 in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) und 2,42 ± 1,61 in Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen), und diese Ergebnisse waren signifikant besser als in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) 6,35 ± 1,58 (p < 0,05) (Abb. 4, Tabelle 9). Einer der beeindruckendsten Fälle, der die Wirksamkeit der postoperativen Langzeittherapie mit Makroliden demonstriert, ist in Abbildung 5 dargestellt.

Die bemerkenswertesten Ergebnisse traten bei der Bewertung der ECP-Konzentration postoperativ auf. Vor der Operation unterschieden sich die Medianwerte der ECP-Konzentrationen in allen 3 Patientengruppen nicht signifikant und lagen bei 412,2 ± 123,1, 279,4 ± 85,9 und 330,8 ± 104,5. Sechs Wochen nach der Operation stieg der ECP-Spiegel im Nasenausfluss bei allen Studienteilnehmern an und betrug 553,2 ± 115,5, 604,0 ± 173,2 und 660,0 ± 171,6 ng/mL in den Gruppen 1, 2 und 3. Zwölf Wochen nach der FESS wurde ein signifikanter Rückgang des ECP-Spiegels im Nasenausfluss deutlich in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen): 153,6 ± 98,8 ng/mL (p = 0,028) und in Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen): 290,4 ± 77,2 ng/mL (p = 0,036) beobachtet. Der ECP-Spiegel im Nasenausfluss der Patienten in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) änderte sich nicht signifikant und wurde mit 654,0 ± 184,9 ng/mL (p = 0,25) aufgezeichnet. Nur in Gruppe 1 (Antibiotika für 24 Wochen) blieb die ECP-Konzentration auf demselben niedrigen Niveau (154,8 ± 89,8 ng/mL) nach 24 Wochen. In Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) gab es einen leichten Anstieg der ECP-Werte auf bis zu 338,1 ± 83,1 ng/mL (p = 0,084), als diese Patienten nach 24 Wochen (3 Monate nach Absetzen der Antibiotika) untersucht wurden; jedoch war mit einem p Wert von 0,084 der Unterschied nicht statistisch signifikant. Der durchschnittliche ECP-Spiegel im Nasenausfluss der Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) stieg signifikant auf 1000,0 ± 222,7 ng/mL (p = 0,041) (Abb. 6, Tabelle 10).

Es ist wichtig zu beachten, dass der ECP-Spiegel bei Patienten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten mit Makroliden behandelt wurden (Gruppe 1), signifikant niedriger war als bei den Patienten in Gruppe 2, die die Antibiotikatherapie nach 3 Monaten Behandlung abbrachen.

Nebenwirkungen waren selten, und die Absetzung der Antibiotikatherapie war nur bei 3 Patienten erforderlich. Die Leberenzymwerte (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST] und alkalische Phosphatase [ALP]) blieben bei allen Patienten normal.

Die mikrobiologische Untersuchung der Abstriche aus dem mittleren Meatus ergab ein breites Spektrum an Bakterien. Der häufigste Erreger war Staphylococcus aureus (30% der Patienten), gefolgt von Staphylococcus epidermidis (25%), Streptococcus haemolyticus (11%), Escherichia coli (9%), Pseudomonas aeruginosa (6%) und Enterobacter aerogenes (6%). Das bakterielle Spektrum änderte sich nach der Operation signifikant, aber das Verhältnis zwischen clarithromycin-resistenten Stämmen (13%) und clarithromycin-sensiblen Stämmen (87%) blieb gleich. Am Ende der Studie hatten einige clarithromycin-sensible Bakterienstämme Resistenzen gegen Clarithromycin entwickelt. Interessanterweise trat auch ein umgekehrtes Phänomen auf; anfänglich wurden einige bakterielle Stämme, die gegen Makrolide resistent waren, durch einige bakterielle Stämme ersetzt, die empfindlich gegenüber Makroliden waren. Insgesamt blieb die Anzahl der clarithromycin-resistenten Stämme (13%) während des gesamten Verlaufs der Langzeitbehandlung mit Clarithromycin konstant.

Diskussion

Die aktuellen Beweise unterstützen die Idee, dass eine langfristige Behandlung mit niedrig dosierten Makroliden wirksam ist, wenn sie für hartnäckige nicht-atopische CRS-Patienten reserviert ist, bei denen topische nasale Steroide und Kochsalzspülungen versagt haben, um die Symptome zu kontrollieren. Bei atopischen CRSwNP-Patienten war die Makrolidtherapie bei BA und AERD nicht nützlich.

In der neueren Literatur wurde berichtet, dass die langfristige Therapie mit niedrig dosierten Makroliden bei CRS wirksam ist, einschließlich der Patienten mit erhöhten Immunglobulin E (IgE)-Spiegeln und BA. Eine kürzlich durchgeführte prospektive Studie zeigte, dass ein 8-wöchiger Verlauf der Clarithromycintherapie bei sowohl atopischen als auch nicht-atopischen Patienten mit nasalen Polypen gleichermaßen wirksam war. In einer retrospektiven Studie sprachen CRS-Patienten mit Atopie gut auf die langfristige Makrolidbehandlung an, während Patienten, die rauchten, die schlechtesten Behandlungsergebnisse hatten.

Die Ergebnisse unserer Studie zeigten, dass die langfristige Behandlung mit niedrig dosierten Makroliden die frühe Rückkehr von Nasenpolypen nach FESS verhindert, einschließlich Patienten mit Atopie und BA. Es gab eine klare Korrelation zwischen Atopie und Schwere der Erkrankung, da unsere atopischen Patienten höhere VAS-Werte hatten (Spearmans Rangkorrelationskoeffizient 0.332; p = 0.01). Das Vorhandensein von Atopie korrelierte mit höheren ECP-Spiegeln im Nasenausfluss (0.834; p = 0.01). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Schwere der Symptome direkt mit der Intensität der eosinophilen Entzündung zusammenhängt. Leider haben wir die Gesamt-IgE-Spiegel bei der Mehrheit der Patienten nicht untersucht; daher war eine Subgruppenanalyse dieser Patienten mit niedrigen IgE-Spiegeln nicht möglich.

Eine der bemerkenswertesten Studienergebnisse war die Veränderung der ECP-Spiegel in den nasalen Sekreten nach FESS und während der postoperativen Phase mit Makrolidtherapie. In Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) stellten wir einen fast dreifachen Anstieg des mittleren ECP-Spiegels 6 Wochen nach der Operation fest. Dieses Ergebnis eines erhöhten ECP-Spiegels nach FESS bei diesen Patienten der Gruppe 3 spiegelt eine Verschärfung der eosinophilen Entzündung wider, die durch die Operation verursacht wurde und die nicht ausreichend mit intranasalen topischen Steroiden allein kontrolliert werden konnte. Andererseits gab es in den Behandlungsgruppen 1 (Antibiotika für 24 Wochen) und 2 (Antibiotika für 12 Wochen) einen allmählichen Rückgang der ECP-Spiegel mit einer langfristigen Behandlung mit niedrig dosiertem Clarithromycin, was die Kontrolle und Reduktion der eosinophilen Entzündung widerspiegelt.

Ein Ziel dieser Arbeit war es, die Wirksamkeit eines längeren (6 Monate) Behandlungsverlaufs im Vergleich zu dem relativ kurzen (3 Monate) Verlauf der niedrig dosierten Makrolidtherapie zu untersuchen. Die Daten deuteten auf einen gewissen Nutzen eines längeren Antibiotikakurses hin, aber der Unterschied zwischen Gruppe 1 (Antibiotikum 24 Wochen) und Gruppe 2 (Antibiotikum für 12 Wochen) erreichte in der Mehrheit der Patienten nicht die statistische Signifikanz. Dennoch gibt es einige Hinweise darauf, dass eine längere Behandlungsdauer in Gruppe 1 (Antibiotika 24 Wochen) effektiver zu sein scheint als ein kürzerer Verlauf, wie er in Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) zu sehen ist.

Die CT-Werte für Gruppe 1 (Antibiotika 24 Wochen) betrugen 9,71 ± 2,21, was signifikant niedriger war als in Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika), mit Werten von 16,66 ± 2,32 am Endpunkt. Der Unterschied zwischen Gruppe 2 (Antibiotika für 12 Wochen) und Gruppe 3 (Kontrolle ohne Antibiotika) erreichte nicht die statistische Signifikanz (Tabelle 8). Es gab signifikante Unterschiede in den durchschnittlichen ECP-Werten in den Gruppen

1 und 2 am Endpunkt, was indirekt bestätigt, dass ein 6-monatiger Antibiotikakurs die eosinophile Entzündung reduziert und somit ein frühes Wiederauftreten von Nasenpolypen verhindert. Offensichtlich würde die Anwendung von oralen Steroiden in den Vereinigten Staaten und einigen anderen westlichen Ländern als Standardbehandlung angesehen werden, insbesondere im Zusammenhang mit einem postoperativen Aufflammen der eosinophilen Entzündung. In Ländern wie Russland, wo die systemische Kortikosteroidtherapie bei CRSwNP äußerst selten ist, könnte eine langfristige Makrolidtherapie eine alternative Option sein, da sie ein geringeres Risiko für systemische Nebenwirkungen birgt.

Wir haben keinen Anstieg von makrolidresistenten bakteriellen Kulturen aus dem mittleren Meatus nach einer langfristigen, niedrig dosierten Therapie mit 250 mg/Tag Clarithromycin festgestellt, was mit früheren Studien übereinstimmt, die ebenfalls keine resistenten Mikroorganismen nach einer langfristigen Behandlung mit Azithromycin und Erythromycin fanden. Natürlich besteht immer das Risiko, dass durch die langfristige Makrolidtherapie antibiotikaresistente Bakterienstämme entstehen.

Obwohl eine Placebo-Gruppe nicht in unser Protokoll eingeplant wurde und die Patienten bei der zusätzlichen Therapie nicht verblindet waren, haben wir 6 verschiedene objektive Methoden in allen 3 Studiengruppen bewertet. Alle Prüfer waren verblindet, als sie die Ergebnisse der nasalen Endoskopie, CT-Scans und aller anderen Tests bewerteten und einstuften. Eine zukünftige randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie mit einer großen Stichprobengröße wäre erforderlich, um die Wirksamkeit der langfristigen Makrolidtherapie zu bestimmen, insbesondere zur Verhinderung des Wiederauftretens von Nasenpolypen nach FESS. Darüber hinaus könnte eine solche Studie hoffentlich vorhersagen, welche CRSwNP-Patienten von einer langfristigen Antibiotikabehandlung profitieren würden und ob diese Behandlung das Risiko erhöht, signifikante bakterielle Resistenzen zu induzieren.

Fazit

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten die Wirksamkeit und relative Sicherheit einer langfristigen (6 Monate) Niedrigdosis (250 mg/Tag) Makrolid (Clarithromycin) Therapie zur Verhinderung eines frühen Wiederauftretens von Nasenpolypen bei Patienten mit CRSwNP nach FESS. Trotz begrenzter klinischer Daten deutet unser Beweis darauf hin, dass Patienten mit wiederkehrendem CRSwNP (chirurgische Misserfolge) eine Behandlung mit Niedrigdosis-Clarithromycin (250 mg täglich für 3-6 Monate) verdienen, die unmittelbar nach FESS zusammen mit einer Erhaltungstherapie mit topischen Nasensteroiden begonnen werden kann.

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